【药化进展】一文简述靶向蛋白降解剂 (TPD) 及新型CRBN配体和刚性连接子应用

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　　小分子药物以其高效的口服便利性、易吸收性和易穿透细胞膜的优势，成为现代药物开发的核心。然而，小分子药物的靶点范围相对有限。在已知的近2万个基因中，只有大约3000个基因被认为具有成药性，目前仅有约400种靶点被现有药物所利用，主要包括激酶、受体和通道蛋白等类型。随着传统靶点开发的逐渐枯竭，药物开发的焦点开始转向那些难以成药的靶点。靶向蛋白降解技术（Targeted Protein Degradation, TPD）通过利用细胞内的天然降解系统直接降解目标蛋白，有望在攻克这些难成药靶点方面发挥关键作用。

　　科学家在2010年发现，沙利度胺通过分子胶机制诱导蛋白降解，是最早的靶向蛋白降解药物。经过20多年的发展，TPD 已经衍生出20多种细分技术，并不断有新技术涌现。这些技术主要通过泛素-蛋白酶体系统和溶酶体系统进行蛋白降解，各自适用于不同的场景。其中，PROTAC 和分子胶在研究广泛性、公司数量、管线布局及临床进展方面是目前最成熟的靶向蛋白降解技术。

　　TPD的化学结构由三个部分组成，包括与目标蛋白（POI）结合的配体、与E3连接酶结合的配体，以及连接这两者的连接子（Linker）。

　　图1. TPD的化学结构

　　目前，TPD的设计已相当成熟，能够通过模块化方式开发，理论上只要找到合适的靶蛋白配体，就可以设计出相应的 TPD 分子。然而，TPD 开发面临一个关键瓶颈，可用的小分子 E3 连接酶配体非常有限，而且主要集中在 CRBN 上，随之而来的是耐药性、脱靶效应和专利问题。

　　TPD研发新趋势

　　从近期最新的研究结果可以看出，TPD（靶向蛋白降解剂）研发有两个明显的趋势：一是通过引入新的分子结构来开发E3连接酶的新型配体（特别是针对CRBN），以替代传统的沙利度胺及其类似物；二是通过引入环状或双环结构来替代柔性连接子，采用更加刚性的连接子。这两种策略都旨在解决关键问题，如药物效力、选择性、理化性质、药代动力学（PK）和毒性等。临床候选药物CFT-1946就是一个代表性例子，它在连接子中使用了螺双环结构，并在CRBN配体中采用了吲唑结构。

　　图2. TPD 发现的两个明显趋势（以临床候选药物 CFT-1946 为例）

　　除了吲唑结构，越来越多的新分子结构正在被用于开发CRBN的新型配体。人们常问的一个问题是：使用新型CRBN配体能否像沙利度胺一样强效地与CRBN结合？因此，能够评估新型配体与CRBN结合亲和力的可靠测试方法至关重要。

　　图3. CRBN 配体中采用的新型结构

　　刚性连接子的应用

　　为了使连接子更加刚性，科学家广泛使用了双环结构（包括螺环、桥环和并环），而刚性连接子可以带来多种好处。在图4案例中，化合物SMD-3040的结构中引入了螺环基团，提高了对SMARCA4的选择性，而POI配体和VHL配体都没有发生改变。通过比较三种化合物，显而易见，连接子的刚性与对SMARCA4的选择性密切相关。

　　图4. 引入螺环基团的刚性连接子增加了选择性

　　图5. 氟代螺环（氟原子可以降低氨基的碱性和降低代谢）

　　图6. 氧杂螺环（氧原子可以提高极性和降低氨基的碱性）

　　药石科技产品网站

　　除了双环结构（如螺环、桥环和并环）外，另一种类型的刚性连接子也在TPD研发中得到了广泛应用。这类连接子被称为“1型双刚性连接子”和“2型双刚性连接子”，由两个单环（如环丁烷、氮杂环丁烷、环己烷、哌啶、哌嗪等）通过一个原子或直接相连而成。在以下案例中，这种连接子被用来改善药代动力学（PK）特性，结果显示体内清除率降低，口服暴露量增加，生物利用度提高。在TPD研发中，理化性质是最具挑战性的方面之一，因此刚性连接子提供了有效的解决方案。

　　图7. 刚性连接子改善了药代动力学 (PK) 特性

　　图8. 刚性连接子增加了降解效力

　　在以下案例中，研究了多种螺环胺基结构作为刚性连接子，旨在提高降解效力。(图9) 根据数据，不同环大小对降解效力有显著影响。

　　图9. 采用多种螺环胺基构件来提高降解效力

　　图10是近期的一个案例，其中在连接子中使用了环丁烷环。这种结构修饰减少了血浆蛋白结合并增加了半衰期。

　　图10. 在连接子中使用环丁烷以减少血浆蛋白结合并增加半衰期

　　药石科技TPD药物研发及生产服务平台

　　在靶向蛋白降解药物领域，药石科技（300725）已经建立了从研发端相关分子砌块设计和合成、API和制剂开发以及GMP生产的一站式服务。一方面，团队不断丰富研发蛋白降解剂需要多样化的CRBN配体和刚性连接子，为客户提供业内领先的新型E3连接酶配体和刚性连接子。另一方面，在靶向蛋白降解药物工艺开发和生产方面，公司可以为客户提供早期开发到中后期优化和生产的一系列服务。目前，技术团队完成了多个原料药的工艺开发和生产项目交付，高效支持客户项目快速推进。同时，借助制剂平台无定形分散体（ASD）增溶技术，制剂团队提供开发及生产服务的2个制剂项目已经在美国进入临床II期阶段。

　　药石科技在化学领域的深厚积累和创新实力，在新分子实体药物的研发和生产服务中发挥着关键作用。除靶向蛋白降解药物外，公司也在持续建设各类新分子实体药物的服务能力，如多肽、寡核苷酸以及ADC等化学和生物大分子偶联药物。未来，公司将继续推动化学和低碳技术创新，在提升新药研发效率、加速药物商业化进程的同时，提供更加绿色、低碳、成本效益显著的开发和生产解决方案，促进行业创新进步和可持续发展。

来源：药石科技官微

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