小鼠研究揭示基因表达改变如何诱发自闭症

自闭症谱系障碍 (ASD) 包括患者表现出重复行为和社交能力受损的神经发育状况。遗传因素已被证明会影响自闭症谱系障碍的发展。此外，最近的研究表明，参与染色质修饰和基因转录的基因参与了自闭症谱系障碍的发病机制。

在参与这一过程的众多基因中，基因 KMT2C(赖氨酸甲基转移酶 2c)编码 H3K4(组蛋白 H3 赖氨酸 4)甲基转移酶复合物的催化单元，已被确定与自闭症和其他神经发育障碍的发展有关。 。

先前的研究表明，KMT2C 的单倍体不足(一种基因的两个拷贝中，只有一个保持功能的情况)是自闭症谱系障碍(ASD)和其他神经发育障碍的危险因素。然而，KMT2C 功能丧失突变导致这些情况的分子机制仍不清楚。

为了解决这一知识差距，日本顺天堂大学、日本理化学研究所和东京大学的研究人员旨在于 2024 年 3 月 26 日发表在《分子精神病学》杂志上的一项基准研究中为这些问题提供答案。该研究团队包括来自日本顺天堂大学的 Tadafumi Kato 教授。顺天堂大学医学研究生院精神病学和行为科学系、理化学研究所脑科学研究中心的 Takumi Nakamura 博士和 Atsushi Takata 博士以及东京大学研究生院艺术与科学研究生院 Takashi Tsuboi 教授。

为了深入了解 KMT2C 在 ASD 发病机制中的作用，研究小组开发并分析了具有移码突变的基因工程品系小鼠 (Kmt2c+/fs)，该突变模拟了 KMT2C 单倍体不足。然后，他们进行了各种行为分析，观察到突变小鼠表现出较低的社交性、缺乏灵活性、听觉过敏和认知障碍，这些都是与自闭症谱系障碍相关的症状。

接下来，他们进行了转录组和表观遗传分析，以了解在突变小鼠中观察到的分子变化的基础。他们的发现是引人注目的：与 ASD 风险增加相关的基因在这些突变小鼠中表现出更高的表达。 Takata 博士说：“这有点出乎意料。KMT2C 介导 H3K4 甲基化，这被认为可以激活基因表达，因此 KMT2C 单倍体不足预计会导致靶基因表达减少。

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